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Os atores espanhóis Michelle Jenner e Rodolfo Sancho interpretam, respectivamente, os reis Isabel e Fernando.

A série conta a trajetória de vida de Isabel de Castela (1451 – 1504), também conhecida como "Isabel, a Católica". A personagem foi rainha de Castela e Leão de 1474 até a sua morte, bem como rainha consorte de Aragão a partir de 1479 e Imperatriz Titular do Império Bizantino de 1502 até o seu falecimento.
Ao longo de 39 episódios divididos em três temporadas, a trama perpassa tanto pelas dificuldades relacionadas às questões políticas que envolvem o trono, quanto as pessoais da protagonista, que, inúmeras vezes, acabam se tornando questão de Estado.

Pablo Derqui como Enrique IV, meio-irmão da protagonista.

Os primeiros capítulos são dedicados à adolescência de Isabel, quando, junto com o seu irmão, Afonso, ela é obrigada a largar sua casa, sua mãe e ir morar na Corte com seu meio-irmão, o rei Enrique IV. Paralelamente, há a insatisfação de parte da nobreza com o então líder máximo de Castela e para tornar o quadro político ainda mais complexo, é posta em dúvida a paternidade de Enrique em relação à sua única filha, possível sucessora da Coroa da dinastia de Trastâmara. Segmentos da nobreza criam uma crise de legitimidade e, dentro de suas respectivas conveniências, passam a jogar com Isabel e Afonso para atingirem Enrique e, ainda, através dos infantes, manipularem os destinos de Castela. Assim, o rei Enrique IV se fragiliza a cada dia.
Concomitantemente ao crescimento político do grupo opositor ao rei castelhano e à ampliação da crise política, subitamente, o líder dos oposicionistas, Afonso, morre, fazendo com que Isabel assuma o seu lugar. No entanto, a infanta não quer entrar em disputa com seu meio-irmão Enrique e ambos acordam que esse continuará sendo rei, desde que Isabel seja a próxima na sucessão e não a sua filha – porém, apesar do acordado, Enrique nunca pretendeu cumprir sua parte no trato.

Isabel ao se autoproclamar rainha de Castela.

Aquando da morte do rei, Isabel se autoproclama rainha de Castela, o que faz com que o início de reinado seja conturbado, pois a filha do falecido Enrique seria, para determinados segmentos políticos, inclusive em outros reinos, a legítima sucessora ao trono. A série segue relatando a consolidação do reinado de Isabel, mostrando as dificuldades, a necessidade de parcerias com a nobreza e com o clero, enfim, uma gama de jogadas políticas para viabilizar o seu governo.
A trama desvenda os anos da trajetória de vida de Isabel e o seu reinado, perpassando pela união matrimonial da castelhana com Fernando de Aragão, a conquista de Granada, a expulsão dos judeus dos domínios da rainha, o Tratado de Tordesilhas, os conflitos com Portugal, a descoberta da América por Colombo, dentre outras questões históricas.
A série termina com a morte de Isabel, apontando no horizonte o início de novos períodos turbulentos e de disputas de quem será seu sucessor. A série é ágil e rica em detalhes da vida privada e pública da Isabel. Vale assistir e desvendar o jogo que a política é, sendo uma verdadeira aula sobre o tema, bem como de História!